Question

【題目】α-syn是一種神經(jīng)細(xì)胞突觸核蛋白，正常情況下以可溶的單體形式存在，當(dāng)其聚集成不溶性寡聚體（α-synPFF）時，可引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡，導(dǎo)致帕金森病。

（1）科研人員用α-突觸核蛋白寡聚體（α-synPFF）處理小鼠腦細(xì)胞，連續(xù)觀察14天，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的PARP1蛋白增多，有些腦細(xì)胞開始死亡，可初步假設(shè)α-synPFF使腦細(xì)胞死亡的機(jī)理為______。

（2）研究人員用α-synPFF和三種PARP1抑制劑（ABT，AG，BMN）處理小鼠腦細(xì)胞，一段時間后測定腦細(xì)胞的死亡率，結(jié)果見如圖。

據(jù)上圖可知PARP1抑制劑能______α-synPFF對腦細(xì)胞的致死效應(yīng)，且______抑制劑的作用效果最顯著，實驗結(jié)果______（填“支持”或“不支持”）上述假說。

（3）為了在活哺乳動物中進(jìn)一步進(jìn)行驗證，研究人員將α-synPFF注射到正常小鼠和缺乏PARP1基因的小鼠的大腦中。如缺乏PARP1的小鼠腦細(xì)胞比正常小鼠腦細(xì)胞______，則能驗證PARP1的作用。

（4）PARP1引起神經(jīng)細(xì)胞死亡的作用機(jī)理如圖所示。據(jù)如圖可知，α-synPFF激活NO合成酶，NO含量增加造成DNA損傷，過度激活PARP1．在PARP1存在時會導(dǎo)致神經(jīng)元產(chǎn)生______，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。另外PAR通過核孔，在______中與α-synPFF結(jié)合，______（填“促進(jìn)”或“抑制”）α-synPFF積聚，加劇細(xì)胞死亡。

（5）綜上分析，你對治療帕金森病提出合理的治療方案______。

Answer 1

【答案】α-synFPP誘導(dǎo)腦細(xì)胞產(chǎn)生PARP1而引起腦細(xì)胞死亡 抑制 ABT 支持 死亡率明顯降低 PAR 細(xì)胞質(zhì)基質(zhì) 促進(jìn) 敲除PARP-1基因或服用PARP-1抑制劑藥物

【解析】

本題已知α-syn是一種神經(jīng)細(xì)胞突觸核蛋白，正常情況下以可溶的單體形式存在，當(dāng)其聚集成不溶性寡聚體（α-synPFF）時，可引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡，導(dǎo)致帕金森病。各小題再結(jié)合題目給出的實驗過程和結(jié)果進(jìn)行分析，考查學(xué)生分析實驗、得出結(jié)論的思維能力。

（1）用α-突觸核蛋白寡聚體（α-synPFF）處理小鼠腦細(xì)胞，連續(xù)觀察14天，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的PARP1蛋白增多，有些腦細(xì)胞開始死亡，推測腦細(xì)胞的死亡跟產(chǎn)生PARP1蛋白增加有關(guān)，所以可初步假設(shè)α-synPFF使腦細(xì)胞死亡的機(jī)理為α-synFPP誘導(dǎo)腦細(xì)胞產(chǎn)生PARP1而引起腦細(xì)胞死亡。

（2）據(jù)圖1可知，用三種抑制劑處理后腦細(xì)胞的死亡率都會降低，說明PARP1抑制劑能抑制α-synPFF對腦細(xì)胞的致死效應(yīng)，且ABT抑制劑的作用效果最顯著。實驗結(jié)果支持上述假說。

（3）為了在活哺乳動物中進(jìn)一步進(jìn)行驗證，研究人員將α-synPFF注射到正常小鼠和缺乏PARP1基因的小鼠的大腦中。根據(jù)前面分析可知，假設(shè)α-synFPP誘導(dǎo)腦細(xì)胞產(chǎn)生PARP1而引起腦細(xì)胞死亡，所以缺乏PARP1基因的小鼠不能合成PARP1，所以若缺乏PARP1基因的小鼠腦細(xì)胞比正常小鼠腦細(xì)胞死亡率明顯降低，則能驗證PARP1的作用。

（4）分析圖2可知，PARP1引起神經(jīng)細(xì)胞死亡的作用機(jī)理是：α-synPFF激活NO合成酶，NO含量增加造成DNA損傷，過度激活PARP1。在PARP1存在時會導(dǎo)致神經(jīng)元產(chǎn)生PAR，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。另外PAR通過核孔，在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中與α-synPFF結(jié)合，促進(jìn)α-synPFF積聚，加劇細(xì)胞死亡。

（5）綜上分析，治療帕金森病的關(guān)鍵是降低PARP-1的作用，可通過敲除PARP-1基因或服用PARP-1抑制劑藥物進(jìn)行治療。